EGFR-Mutation

Die lokal begrenzten, nicht-metastasierten Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) umfassen die TNM-Klassifikationen IA-IIIC. Nur Stadium I gilt als frühes Stadium mit prognostischer Bedeutung der Tumorgröße. Ab Stadium II steigt das Risiko für systemische Rezidive, weshalb in der Regel eine Kombination aus lokaler und systemischer Therapie erforderlich ist. Bei funktionell operablen Stadien (I-III) steht die radikale Operation im Vordergrund, während bei nicht-operablen Patient:innen die Strahlentherapie – konventionell fraktioniert oder stereotaktisch – als l­okale Therapiemaßnahme eingesetzt wird. Multimodale Konzepte kombinieren lokale und systemische Therapieansätze, um die Heilungschancen zu verbessern und die Langzeitprognose zu optimieren.

Hirnmetastasen (BM) und insbesondere eine leptomeningeale Metastasierung (LM) stellen bei Erkrankten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren schwere und gefürchtete Komplikation mit fataler Prognose dar, zumal die Therapieoptionen noch immer sehr limitiert sind. Beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurden nun die Ergebnisse der Phase-II-Studie TUXEDO-3 vorgestellt, die das gegen HER3 gerichtete Antibody-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) bei beiden ZNS-Komplikationen mit vielversprechenden Ergebnissen untersuchte [1].

KRAS-Mutationen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen – und gelten als besonders schwer behandelbar. Besonders bei Darmkrebs, der zweithäufigsten Krebstodesursache, schränken solche Mutationen die therapeutischen Möglichkeiten stark ein. Forschende stellen nun in einer Studie eine bisher wenig beachtete Strategie zur Diskussion: die gezielte Blockade des EGFR-Signalwegs – auch bei Vorliegen einer KRAS-Mutation. Damit könnte KRAS-mutierter Darmkrebs besser therapierbar sein als bisher angenommen [1].

Die L858R-Punktmutation sowie Exon 19-Deletionen – die häufigsten aktivierenden EGFR-Mutationen bei Erkrankten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) – sind über alle Stadien des EGFR-mutierten NSCLC hinweg klinisch relevant. Da die Treiberalterationen prädiktiv für das Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind, bildet die molekulare Testung die Voraussetzung für bestmögliche patientenindividuelle Therapieentscheidungen. Aus diesem Grund sollten alle NSCLC-Erkrankten getestet werden, wobei das Testsystem (Gewebebiopsien, Liquid Biopsy, ggf. Zytologie) je nach klinischer Situation und der vorhandenen Logistik ausgewählt werden sollte. Entscheidend für zuverlässige, zeitnahe diagnostische Ergebnisse sind strenge Qualitätskontrollen, möglichst kurze Tournaround-Zeiten bei der Testung sowie ein zunehmendes Verlangen nach Reflex-Testungen und nicht zuletzt eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Disziplinen.

Die Europäische Kommission hat die Indikationserweiterung für eine Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) genehmigt. Diese richtet sich an Personen mit spezifischen genetischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), darunter Deletionen im Exon 19 oder L858R-Substitutionsmutationen im Exon 21.

Die Situation der Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und nachgewiesener HER2(ERBB2)-Mutation ist durch einen hohen Bedarf an effektiven Therapien geprägt. In der Routineversorgung wurden diese Patient:innen lange unabhängig vom HER2-Mutationsstatus behandelt. Mit der Zulassung von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) steht seit rund einem Jahr erstmals eine gegen HER2 gerichtete Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen und vorbehandelten HER2-mutierten NSCLC zur Verfügung. Welche Bedeutung der Einzug des hochwirksamen Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (antibody-drug conjugate, ADC) für die Praxis hat, erläutert Prof. Dr. Hans-Georg Kopp vom Robert-Bosch-Krankenhaus, Lungenzentrum Stuttgart, in folgendem Interview.

Für die zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist Amivantamab jetzt in zwei Indikationen zugelassen: Zum einen für die Zweitlinientherapie bei den häufigeren EGFR-Mutationen (cEGFRm, Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen) in Kombination mit einer Chemotherapie – zum anderen als Erstlinientherapie bei der seltener auftretenden EGFR-Exon-20-Insertion (EGFR-Exon20ins).

Das aktuelle Update der MARIPOSA-Studie unterstreicht die Überlegenheit von Amivantamab/Lazertinib in der Erstlinie des EGFR- (Epidermal Growth Factor Receptor) mutierten, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinoms (NSCLC) im Vergleich zu Osimertinib.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung einer Kombinationstherapie aus Lazertinib und Amivantamab zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit spezifischen EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletion oder Exon 21 L858R-Substitutionsmutation) empfohlen. Zudem wurde eine Indikationserweiterung für Amivantamab in dieser Kombinationstherapie positiv bewertet.

Für die zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist Amivantamab jetzt in zwei Indikationen zugelassen: Zum einen für die Zweitlinientherapie bei den häufigeren EGFR-Mutationen (cEGFRm, Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen) in Kombination mit einer Chemotherapie – zum anderen als Erstlinientherapie bei der seltener auftretenden EGFR-Exon-20-Insertion (EGFR-Exon20ins).

Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-Studie MARIPOSA-2 zeigen, dass Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit zuvor behandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zu einem konsistenten Nutzen nach der Progression führt. Die Daten deuten zudem auf einen positiven Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie hin.

 

Bei EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (EGFRm NSCLC) ist die zielgerichtete Monotherapie mit Osimertinib eine in Leitlinien empfohlene (1-2), potenziell lebensverlängernde Option (3-5). Seit Juni 2024 kann der EGFR-Tyrosin­kinase-Inhibitor (TKI) in der Erstlinie (1L) des fortgeschrittenen EGFRm (Ex19del/L858R) NSCLC mit Pemetrexed und Platin-haltiger Chemotherapie (Platin-Pemetrexed) kombiniert werden (6). Insbesondere bei Erkrankten mit Hochrisikokonstellation* und Notwendigkeit zu einer primär intensivierten Therapie ergaben sich deutliche Vorteile im progressionsfreien Überleben (PFS), wie Ergebnisse der FLAURA2-Studie demonstrierten (10).

Die Phase-III-Studie HERTHENA-Lung02 zur Untersuchung von Patritumab deruxtecan bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die vorher mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandelt wurden, hat ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), erreicht.

Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-Studie MARIPOSA-2 zeigen, dass Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit zuvor behandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zu einem konsistenten Nutzen nach der Progression führt. Die Daten deuten zudem auf einen positiven Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie hin.

 

Personalisierte Therapiekonzepte, aus der medikamentösen Krebstherapie gut bekannt, erhalten auch zunehmend Eingang in die Radioonkologie. Die molekulare ­Klassifizierung anhand von Biomarkern wird bei vielen Tumoren eine Rolle für die Therapiestratifizierung spielen.

Im Rahmen des diesjährigen ESMO-Kongresses wurden neue Ergebnisse der LAURA-Studie vorgestellt, die zeigen, dass Osimertinib einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) für Patient:innen mit UR stg III EGFR-mutiertem NSCLC (EGFRm-NSCLC) bietet, die nach einer definitiven Radiochemotherapie (CRT) keine Krankheitsprogression aufweisen (1).

Langzeitnachbeobachtungsdaten aus der Phase-III-Studie MARIPOSA zeigen, dass die Erstlinienbehandlung mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen (ex19del) oder L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zu einem konsistenten Nutzen über die Langzeitergebnisse hinweg führte (1). Die Daten zeigen einen starken und sich verbessernden Trend beim Gesamtüberleben (OS), der Amivantamab plus Lazertinib nach etwa 3 Jahren Nachbeobachtungszeit begünstigt. Die Ergebnisse wurden in einer Präsentation auf der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2024 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) vorgestellt.

Die orale Behandlung mit Osimertinib stellt bei Patient:innen mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) den etablierten Therapiestandard in der Erstlinie dar. Nach der im Juli erfolgten EMA-Zulassung des Drittgenerations-EGFR-Inhibitors in Kombination mit Chemotherapie steht nun ein intensiviertes Therapiekonzept zur Verfügung – ein weiterer Schritt zu einer individualisierten Therapie, so Experten auf einem Pressegespräch.

„Für Patient:innen mit nicht resezierbarem EGFR-mutiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen“, konstatierte Dr. Suresh S. Ramalingam, Atlanta, GA, USA, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024. Die von Ramalingam in der Plenary Session des Kongresses vorgestellten Daten der Phase-III-Studie LAURA etablieren nun mit Osimertinib einen zukünftigen neuen Therapiestandard für Erkrankte, die nach definitiver Radiochemotherapie (RCT) progressionsfrei sind (1). Die Ergebnisse für den EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der dritten Generation waren im Vergleich zu einer Placebomedikation so herausragend (mit einem nahezu versiebenfachten medianen progressionsfreien Überleben), dass Ramalingam vom Publikum mit „Standing Ovations“ bedacht wurde.